正如《Physiology of Behavior》（第8版）中所闡述的那般，當嬰兒出生時，在正常情況下，父母都會愛與珍視孩子，同時也會獲得孩子的愛和珍視。但是不幸的是，在美國，大約每一萬名新生兒中，約有4名嬰兒會出現(xiàn)一種障礙，這種障礙使得孩子回報父母慈愛的能力很弱。這就是我們前文提到過的兒童自閉癥（autistic disorder，又稱為孤獨癥譜系障礙，可見《DSM－5》）。

兒童孤獨癥的癥狀主要包括不能和他人形成正常的人際社會關系、交流能力的發(fā)展受損以及缺乏想象力。這種綜合征是由Kanner提出并命名和定義其特征的。Kanner使用"autoism"此術語，在英文上可以分解釋義為"auto＝自我"，"ism＝狀態(tài)"，來刻意強調(diào)兒童產(chǎn)生的明顯的自我關注。且男性兒童出現(xiàn)此問題的概率是女性兒童的3倍。

在大多數(shù)的臨床案例描述中，患兒童孤獨癥的嬰兒不在乎自己是否被抱著，或者當別人想要抱著他們時，會弓起背部，似乎他們并不想被抱著一樣。他們也不會對著自己的撫養(yǎng)者微笑。如果他們身體不適、受到傷害或者感到疲憊時，也不會向別人求救，更不用說向他人尋求任何的安慰。

隨著ASD患兒的逐漸長大，他們不想與其他人建立社會關系，從而會避開其他兒童的眼神接觸。他們的語言發(fā)展異常，幾乎沒有發(fā)展出正常的語言能力，并且會出現(xiàn)一些刻板行為，包括重復他人說過的語句。甚至于，我們可以看到，這些患兒會用第二或者第三人稱來稱呼他們自己，而一些具有較好語言能力的患兒，只會全神貫注的談論自己，并且僅從字面意義上來理解他人的語言。

第一部分  對于兒童孤獨癥的鑒別診斷

在對整個孤獨癥譜系障礙的臨床分類體系中，有大量的臨床鑒別診斷需要被認知到，這是因為："兒童孤獨癥是一種廣泛性發(fā)展障礙，這種發(fā)展障礙的癥狀比較類似（Rapin，1999）"。而這種類似性的產(chǎn)生在臨床鑒別上尚缺乏特異的生物學診斷標準，且迄今為止對于ASD的診斷仍僅限于臨床癥狀作為主要依據(jù)。因此，嬰幼兒期的行為分化不明顯時，從癥狀特征做判斷與界定有諸多局限，且容易與其他類型的發(fā)育行為障礙相互混淆，例如語言發(fā)育落后、智力低下以及兒童期情緒障礙等。高功能的兒童孤獨癥患兒也需要區(qū)分，這是由于青春期的情緒變化還是由于疾病本身所引起的行為異常。（Lee）目前多國依舊還是使用《DSM－4》（修訂版）來確定兒童孤獨癥的診斷。其核心標準包括：

1、在社會交往方面存在質(zhì)的缺損；

2、行為方式、興趣和活動內(nèi)容狹隘、重復和刻板；

3、語言交流和溝通障礙。

接下來我們會一一列出鑒別診斷需要的臨床依據(jù)：

對Asperger綜合征的診斷認為，其通常不像孤獨癥那么嚴重。存在著社交方面的障礙，以及在行為、喜好和活動方面固執(zhí)地堅持重復和不變的模式。這些障礙損害了患兒在交往、職業(yè)或其它重要領域的功能。盡管AS在語言發(fā)育上沒有明顯的具有臨床意義的遲滯，但語言理解與表述上仍然保持著獨特的模式。

而雷特式癥（Rett's disorde）及雷特式綜合征（Rett's Syndrome，RS），則是一種屬于X染色體顯性遺傳病，一般情況下會在嬰兒期出現(xiàn)，幾乎僅限于女孩兒，我國臨床發(fā)病率為1／1 000～1／1 5000。病發(fā)的概率為百分之九十九點五，百分之零點五為家族遺傳。研究證實RS的病因為X染色體Xq28區(qū)的Mecp-2基因突變，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有多種突變類類型，包括堿基插入、堿基置換導致的無義突變等，不同類型的突變與癥狀嚴重性有關。MeCP-2基因通過基因產(chǎn)物MeCP-2蛋白使得DNA甲基化，從而對一些影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的重要基因起到調(diào)節(jié)作用，表現(xiàn)出時間特異性。

（針對MeCP-2基因的具體用途，目前尚還處于爭論中，但是我們都知道的是，基因的表達是依靠蛋白來完成的。所以，基因遵循著由DNA到mRNA再到蛋白的表達過程。在此過程中，基因的表達程度往往是由多因素如時空間因素影響著的?，F(xiàn)今對于MeCP-2變異所導致的Rett's疾病的研究認為，這是由于表現(xiàn)出的時間特異性而產(chǎn)生的，從而導致了長基因的過表達。其中，Greenberg實驗室的工作人員在研究基因時發(fā)現(xiàn)在Rett's綜合征遭到破壞的基因都非常的長，而進一步的實驗表明，在缺乏MeCP-2基因的情況下，一些長基因的表達升高。因此其發(fā)現(xiàn)了基因的長度越長，基因表達的增幅就越是升高。盡管表達增高幅度并不太大。只有3％～10％，但這也足以對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生足夠大的影響。于是，由于基因缺如產(chǎn)生的時間差異被破壞，進而產(chǎn)生基因的過表達。便有可能是Rett's綜合征的主要來源。

這讓我想起來在神經(jīng)遺傳學中提到的關于Hox基因的神經(jīng)生物學案例：神經(jīng)生物學研究顯示，在雞、斑馬魚和嚙齒動物的后腦。觀察到Hox基因表達呈節(jié)段性模式。從而證明Hox類型的同源異型基因在脊椎動物發(fā)育模式主導基因作用，并且產(chǎn)生適應胚胎后腦特殊的頭尾位置結(jié)構。而且昆蟲的神經(jīng)研究表明Hox基因在突變以后，引起果蠅的身體一部分變化，從而組裝為身體的另一個部分。所以，MeCP－2的時間特異性如果已經(jīng)變異，產(chǎn)生無義表達和缺如，都會產(chǎn)生時間特異性的改變，進而誘發(fā)過表達等基因問題。請試想一下，不管是Hox基因變異產(chǎn)生的位置錯誤，還是MeCP－2基因變異產(chǎn)生的時間加工順序錯亂。都恰好證實了在發(fā)育中產(chǎn)生發(fā)育障礙的基因證據(jù)。在此特意配上一張圖。幫助大家理解基因的位置和時間錯誤所產(chǎn)生的不良臨床后果。）

所以，我們會發(fā)現(xiàn)在Rett's綜合征的患兒身上，基因表達有一段正常的發(fā)育時間，隨后在6～24個月起病。在1～4歲的時候產(chǎn)生類似孤獨癥樣行為。隨后產(chǎn)生一系列區(qū)別于孤獨癥的神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀。重癥病兒在5～15歲表現(xiàn)出癲癇發(fā)作。

兒童瓦解性精神障礙（childhood disintegrative disorder，CDD），又稱為嬰兒癡呆，病兒在至少2歲以前發(fā)育正常，通常在3～4歲時起病。表現(xiàn)出明顯的適應能力消退，與孤獨癥表現(xiàn)幾乎完全相同。由于存在肯定的發(fā)育正常階段，所以也稱之為退化性孤獨癥，預后較原發(fā)性孤獨癥差。

值得注意的是，美國心理協(xié)會（APA）于2013年5月18日發(fā)布了《DSM-5》，從而正式命名了ASD，將從前的廣泛性發(fā)育障礙統(tǒng)一地稱之為ASD，取消了在PDD之下的分類。并且將上述的三個核心癥狀減少到兩個。將社會交往障礙與交流障礙合并為社會交流障礙。語言障礙不再是確定診斷的必須，而是由疾病程度的不同來確定。

并且，提出一個基于社會交往障礙和狹隘興趣與刻板行為的嚴重程度以及需要支持的程度進行分級的標準，分為輕度、中度與重度的三個標準。兒童孤獨癥更加需要與特殊性語言發(fā)育延遲（鑒別要點是孤獨癥同時合并非語言交流的障礙和刻板行為）、精神發(fā)育遲滯（MR）、精神分裂癥（5歲以前發(fā)病極為少見）以及ADHD（注意缺陷與多動障礙）相鑒別，且臨床醫(yī)師會在診療過程當中出現(xiàn)漏診的可能性。

『 其中早期臨床篩查量表的選擇和使用，是極為重要的。例如可使用嬰幼兒孤獨癥篩查量表（CHAT）和孤獨癥行為量表（ABC），而且ABC可以為家長和撫養(yǎng)者所使用。心理醫(yī)師以及相關會談量表常用包括結(jié)構式問卷，孤獨癥診斷觀察量表（ADOS）和兒童孤獨癥評定量表（CARS）。其他量表還包括貝利嬰幼兒發(fā)育量表（BSID）、斯坦福-比奈智力量表（SBIS）和韋氏兒童智力量表等。以及常用的適應量表?！?

所以，正如前文和上文大家所看到的那樣，自閉癥同時包括著情感的、認知的與行為的異常。一位兒童孤獨癥患者曾如是說："其他的人似乎有一種特殊能力去讀懂別人的想法"（Rutter，1983）。于是，對別人不感興趣，或者不想了解他人，這一點也反映在自閉癥患者的大腦對人的面孔的反應上。

第二部分  對孤獨癥致病因素的可能性做出的進一步探討與補充

在認知神經(jīng)科學實驗中提到的關于意識系統(tǒng)和潛意識系統(tǒng)的視覺面部識別問題上顯示，人在看到相似面孔的個體時（通過"where"與"what"的兩條神經(jīng)通路，這里主要是"what"通路），即便被試們沒有意識到這些人的面孔區(qū)有多么相似。他們大腦的梭狀回面孔區(qū)（FFA）也一樣得到了激活。但是Pierce的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥患者在看到人類面孔圖片時，F(xiàn)FA活動很弱或者根本就沒有活動。于是，Pierce和其同事指出，孤獨癥患兒在識別面部表情或者他人的視線方向時表現(xiàn)很差，并且自閉癥患者很少和他人發(fā)生視線接觸。這也可以解釋，為何美國兒科學會在治療的第七條中指出了"提高高度結(jié)構化、規(guī)則性，伴有視覺提示的環(huán)境"，而且，這里也提示了心理治療與康復行為訓練在ASD兒童康復的重要性。這里的心理學基礎是指："兒童孤獨癥患者的FFA不能對人類面孔作出反應，是因為他們很少去研究他人的面孔，因此就不能進行這方面的特異性技能。而我們大多數(shù)人是通過正常的人際交往獲得這些特異性技能的"（但此理論尚未能解釋所有的孤獨癥的癥狀）。

科學往往是尋找問題，再提出問題，并尋找證據(jù)嘗試進行解答。在醫(yī)學研究中，需要明確的其實很簡單："可能的"、"不可能的"和"也許"。

那么，與孤獨癥譜系障礙的治療方法學探尋一般，致病因素的探索也往往存在不同。當Kanner第一次描述孤獨癥時，他認為其是有生理根源的。但此后不久，一些有影響力的臨床醫(yī)師并不同意這個說法，認為孤獨癥是后天習得，更準確地說，是被教會的——被冷淡的、感覺遲鈍的、疏遠的、苛刻的、內(nèi)向的父母教會的。

Bettelheim于1967年指出，自閉癥類似于第二次世界大戰(zhàn)中德國集中營里的幸存者身上所看到的那種冷淡、退縮、孤獨和絕望的行為。一些專業(yè)人員曾將孤獨癥視為兒童被虐待的證據(jù)，并鼓吹將患兒與其家庭相分離，而代之由養(yǎng)父母來撫養(yǎng)。

隨著對兒童孤獨癥的研究進一步深入，臨床醫(yī)學家們認為，孤獨癥是由生物學因素所造成的。對孤獨癥患兒的父母應當給予幫助和同情，而不是責備。一項嚴謹?shù)难芯勘砻?，自閉癥患兒的父母和其他兒童的父母一樣熱情、友善和負責（Cox，1975）。于是，醫(yī)學界轉(zhuǎn)而對孤獨癥的腦病理學研究進行開展。

孤獨癥具有高遺傳性這一事實，可能可以推斷該疾病是由大腦的結(jié)構或生化異常所導致。此外，各種非遺傳性病理條件——尤其是出現(xiàn)在胎兒發(fā)育期的——會導致自閉癥癥狀。有臨床上的證據(jù)表明，所有孤獨癥患者中，大約有20％的患者能找到確切的生物學原因，例如先兆子癇、孕期風疹、孕期使用沙利度胺、皰疹病毒性腦炎以及結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis）。Holander等人發(fā)現(xiàn)，一些孤獨癥患兒有自身免疫性病變。他們的研究表明，有78％的孤獨癥患者的血樣中含有鏈球菌抗體，與此相對，只有21％的正常被試血樣中含有鏈球菌抗體（具體可以在上篇文章中尋找依據(jù)）。

第三部分  對兒童孤獨癥的患兒的臨床輔助檢查

即使我們現(xiàn)在已經(jīng)可以通過診療手冊以及鑒別診斷來針對兒童孤獨癥進行確診，但是早期的預防依舊相當重要。接下來我們將了解兒童孤獨癥的早期預防的臨床依據(jù)。正如所有的臨床輔助檢查都分為化學實驗診斷與影像學診斷一樣。輔助檢查往往是必要的且可行的。

現(xiàn)今已有相關的臨床證據(jù)表明，兒童孤獨癥患者在生活中存在豆狀核的病變。在這其中比較重要的，便是早期產(chǎn)婦的篩查以及對新生兒的篩查。臨床研究表明：產(chǎn)婦如果患有妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP），那么就會出現(xiàn)皮膚瘙癢、血中肝酶、膽汁酸水平升高為其主要臨床表現(xiàn)。并且偶有患者可伴黃疸、脂肪痢、惡心、嘔吐、厭食與脾腫大。而且，ICP病人的最大的病理危害包括了增加早產(chǎn)、羊水糞染、胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎、新生兒窒息的風險。

在ICP的疾病基礎醫(yī)學研究中，現(xiàn)已提示膽汁酸可能與ICP圍產(chǎn)期的不良結(jié)局有關。離體試驗表明：膽汁酸對培養(yǎng)的肝細胞、紅細胞和心血管內(nèi)皮細胞等均具有濃度依賴性細胞毒作用。高水平的膽汁酸，尤其是膽酸可以使得產(chǎn)婦對胎兒的供血不足，主要體現(xiàn)在絨毛靜脈阻力增加。而且會造成早產(chǎn)與羊水糞染。而后者，往往造成胎兒宮內(nèi)缺氧造成胎兒窘迫。

胎兒窘迫（fetal distress）可以與新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic ischemic encephalopathy，HIE）具有高度相關性。HIE是指因圍生期發(fā)生窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導致的新生兒腦損傷。HIE主要根據(jù)圍生期窒息史和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，結(jié)合影像學可做出診斷。在這里需要指出的是，并非所有的窒息新生兒都會發(fā)生HIE，應當避免將低Apgar評分或窒息等同于HIE（所以，也請閱讀此文的且患有ICP的產(chǎn)婦以及產(chǎn)婦家屬不必過度擔心，以免引起不必要的醫(yī)療恐慌）。HIE的診斷必須具有明確的圍生期嚴重窒息史和新生兒早期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（包括抑制和驚厥等），并排除由于電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的驚厥和由于宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病引起的腦損傷。

HIE是胎兒和新生兒死亡或遠期運動、智力障礙的常見原因。圍生期腦損傷存活的早產(chǎn)兒中有超過10％會發(fā)展成為腦癱，25％～50％有認知、行為及注意力等缺陷。大量研究顯示，HIE是由缺血缺氧所啟動并在缺血缺氧后繼續(xù)進展和演變的病理過程。絕大多數(shù)的神經(jīng)元死亡并不是在缺血缺氧發(fā)生時，而是發(fā)生在缺血缺氧后的繼發(fā)階段中，是一系列生化級聯(lián)反應。孕周不同，損傷部位也不同。過去認為，早產(chǎn)兒腦損傷的主要部位是腦白質(zhì)。近年來越來越多的證據(jù)表明灰質(zhì)損傷也是早產(chǎn)兒損傷的重要部分。足月兒腦損傷部位以灰質(zhì)為主。

美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會分別在1998年以及2004年指出在評估圍生期窒息和新生兒神經(jīng)損害間關系時必須具備以下標準才能做出可能性決定：

1、臍動脈血氣顯示嚴重的代謝性酸中毒或混合性酸中毒（PH小于7）；

2、Apgar0～3分（的狀態(tài)）持續(xù)大于5分鐘；

3、新生兒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（抽搐、昏迷或張力低下），出現(xiàn)一個或者多個臟器功能障礙。從而產(chǎn)生類似于兒童孤獨癥與精神發(fā)育遲滯等臨床心理與神經(jīng)系統(tǒng)功能方面的問題。

所以，在婦產(chǎn)科學里，包括現(xiàn)今的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，任何可以導致胎兒窘迫并且與神經(jīng)學相關的致病因素（例如先兆子癇）。都應當予以注意。以達到預防的手段。

那么， 在闡述了預防的化學實驗診斷以外。接下來就應當借助影像學檢查來幫助臨床兒科醫(yī)師與心理治療師和社會工作者們進行篩選和診斷。我將繼續(xù)圍繞HIE的影像學檢查來進行簡單闡述。且由于篇幅的原因，我只做一些簡單的影像學內(nèi)容的補充。

"因為正常兒童在2～4歲時就可以發(fā)展出良好的認知功能，所以早期篩查應當在2歲之前。針對于HIE而言，則應當考慮足月兒的HIE的早期篩查。應當注意的是，足月兒HIE的診斷目前主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，輔助檢查可以協(xié)助臨床了解HIE時腦功能和結(jié)構的變化以及明確HIE的神經(jīng)病理類型，有助于對病情嚴重程度的判斷，作為預后評估的參考。"所以，評估時，應充分考慮導致宮內(nèi)缺血缺氧的臨床問題。對不同的宮內(nèi)缺血缺氧問題，應予以系統(tǒng)的、良好的臨床判斷。

第四部分  對兒童孤獨癥的現(xiàn)今治療方法的反思、探討與展望

1、對于催產(chǎn)素和血管緊張素對于兒童孤獨癥的解決方向：

作為重要的腦神經(jīng)肽。催產(chǎn)素和血管緊張素主要存在于下丘腦視上核和室旁核的神經(jīng)元中，從垂體后部的神經(jīng)末梢釋放到血液中。血管緊張素促進腎臟水的重吸收；催產(chǎn)素導致泌乳，但是這些神經(jīng)元的突起支配腦的其他區(qū)域，這樣，這兩種肽能興奮許多中樞神經(jīng)元。

在這兩種神經(jīng)肽所興奮的CNS神經(jīng)元中，它們都可以通過直接或間接的與伏核、前額葉皮層和杏仁核的連接，強烈影響動物和人的社會行為。在這里引入一個動物的神經(jīng)科學試驗：

"某些田鼠，就像草原田鼠（Microtus ochrogaster），它們是單配的，即雄鼠與雌鼠形成緊密的配對關系，共同撫養(yǎng)幼崽。且對一只陌生草原田鼠是強烈排斥的。其他相關的田鼠種類，則是多配的，也就是說它們沒有緊密的關系，也不會形成緊密的配對關系。隨后，研究人員在正常的單配的雄性田鼠側(cè)腦室注射血管緊張素V1a受體的一種拮抗劑，會增加攻擊行為。破壞單配。從而產(chǎn)生單配。而催乳素對加強雌雄田鼠的配對具有輔助－加強作用。在配對后伏核催乳素的釋放大量增加，而注射能夠加強單配，阻遏催乳素受體則妨礙配對。"

所以，如果在已經(jīng)可以確診的ASD兒童中充分考量藥物反應并且衡量兒童的藥物耐受性和副作用，注射催產(chǎn)素可以成為有效治療的方案。

2、對于神經(jīng)干細胞移植治療的方向探討：

在神經(jīng)系統(tǒng)受損之后——我們比較清楚的是，神經(jīng)系統(tǒng)受損與心肌細胞受損類似，其恢復的速度極為緩慢。甚至不會再生。

然而，當代神經(jīng)科學揭示，現(xiàn)今在大腦海馬以及腦部其他處神經(jīng)元依舊處于再生狀態(tài)。而且，在基礎醫(yī)學實驗的推動下，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，未成熟哺乳動物的CNS為再生提供了一個更為有利的環(huán)境（這或許可以揭示兒童孤獨癥的神經(jīng)元活動低下，以及兒童孤獨癥"蹺蹺板"神經(jīng)元的發(fā)育狀態(tài)可以得到改善）。并且，現(xiàn)今基礎醫(yī)學已經(jīng)在脊髓損傷的小鼠身上發(fā)現(xiàn)，損傷的神經(jīng)元在修復時，長時間的個體存活可以使得神經(jīng)系統(tǒng)精確再生實現(xiàn)。

如果我們可以通過癥狀學并輔之以影像學技術精確地定位孤獨癥兒童神經(jīng)元活動的缺如，那么引入新的神經(jīng)元可能良好改善這一狀況。而神經(jīng)移植的技術成功與否，則依賴于突觸連接重建的程度。但這依舊任重而道遠。

3、對于DBS的神經(jīng)外科手術植入的探討與展望：

現(xiàn)在已知的是：臨床對于兒童孤獨癥的腦器質(zhì)方面的研究可以證明，不管是來自ToM能力的獲取，還是說對于鏡像神經(jīng)元、FFA神經(jīng)元活動異常，或者說EMB理論的臨床支持以及布羅德曼的44區(qū)與22區(qū)的腦定位不協(xié)調(diào)等的問題，其主要是來自于神經(jīng)系統(tǒng)放電頻率的不正常。那么，在大腦的病損位置放置大腦深部電極，可以幫組工作異常的神經(jīng)元達到正常放電。雖然屬于侵入性手術。但是此種臨床方法依舊可以為孤獨癥患兒解決大腦放電等問題。

所以，我們可以看到，兒童孤獨癥的解決，依賴于各科室的綜合，依賴于醫(yī)師、心理學家以及社會工作者們的共同研究解決。我們始終有理由相信，兒童孤獨癥終究會在某天得到良好的解決。

最后，關于此文，在文章結(jié)尾我希望闡明的是，本文不作為任何診療的證據(jù)與憑證。臨床中仍應當以具體的個案為主。切勿臨床醫(yī)師與心理治療師在沒有檢驗的情況下直接使用。希望醫(yī)療界與心理學界的同行們多多批評指正。歡迎大家與我在線多做交流。

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